Veleszületett Immunitás

Kutatás

A Drosophila immunrendszere

A veleszületett immunitás alapelemei az evolúció korai szakaszában, az ősszájúak és az újszájúak egymástól történt elválása előtt kialakultak, mert a rovarok és az emlősök immunrendszerének felépítése, funkciói, sejtjei és az immunfolyamatokat szabályozó jelátviteli folyamatok nagyfokú hasonlóságot mutatnak. Ezek a hasonlóságok megalapozzák annak lehetőségét, hogy a Drosophila immunrendszerének vizsgálatával szerzett ismereteinket az orvostudományban, diagnosztikumok, esetleg hatóanyagok fejlesztésében gyümölcsöztessük.

A kísérleti rendszerünkben a veleszületett immunitás járatlan területeit kutatjuk

1.) A közelmúltban egy eddig ismeretlen vérsejttípust, a sokmagvú óriás vérsejtet azonosítottunk egyes Drosophila fajokban (doi: 10.1159/000369618) (1. ábra), mely a parazitoidokkal szembeni kivételesen hatékony immunválasz egyik kulcsszereplője. Ugyanezeknek a fajoknak az immunválasza alapvetően különbözik a modellszervezetként általánosan vizsgált Drosphila melanogaster jól jellemzett, a lamellociták és a védekezésben kulcsszereplő profenoloxidáz-3 enzim (PPO3) közreműködésével zajló, melanizációval járó immun-védekezésétől.  Ezekben a fajokban nem lamellociák, hanem a sokmagvú óriássejtek képződnek, a legtöbbjüknek a genomja nem kódolja a PPO3 enzimet, továbbá a vérsejtek differenciálódásának a módja is eltér a D.melanogasterétől. Mindez azt sugallja, hogy ezekben a fajokban, többek között a D. ananassae-ban, a fertőzést követően egy eddig ismeretlen folyamatokon alapuló, nagyon hatékony, védekező folyamat zajlik. A D. ananassae genomjának az analízisével megmutattuk, hogy ebben a fajban két, prokarióta eredetű, toxinokat, baktériumok virulencia faktoraival szinte teljes azonosságot mutató géncsoport található, melyek horizontális génátvitelt követően épültek be az eukarióta genomba (doi: 10.1073/pnas.2218334120). Ezek a gének a parazitoid fertőzést követően indukálódnak, sejtpusztulást okoznak és a hatékony immunválasz kialakulásához szükséges modulokként működnek (3. ábra). Továbbá, a D. ananassae vérsejtjeinek egysejtes transzkriptóm analízise feltárta, hogy a hemolizin E, pórusképző, sejtlízist okozó bakteriális virulencia faktorokhoz nagyon hasonló gének egy csoportja az óriássejtekben nyilvánul meg, mások a humorális immunválasz központi szervében, a zsírtestben is indukálódnak a fertőzést követően. Mivel sem a horizontális géntranszferrel beépült gének, sem a hemolizin-szerű gének ortológjai nem találhatók meg a melanogaster csoport fajainak genomjában, arra következtetünk, hogy a gének által kódolt toxinok alapvetően meghatározzák az immunválasz nagyfokú hatékonyságát az órássejtekkel is védekező, eddig vizsgált fajokban. Tovább vizsgáljuk a gének beépülésének a módját, eredetét, expressziójuknak a szabályozását és azt, hogy hogyan működnek együtt az immunrendszer elemeivel. Mindezeken túl, egy alapvető kérdés is megválaszolásra vár: milyen mechanizmus biztosítja azt, hogy a bakteriális virulencia faktorok, melyek az eukarióta sejtek elpusztítására szolgálnak, hogyan váltak a parazitoidokkal szembeni védekezés hatékony közreműködőivé, és ugyanakkor, hogyan kerüli el a gazdaszervezet az auto-toxicitást, miközben ezeket a toxinszerű fehérjéket termeli. Ezeket a jelenségeket meghatározó folyamatokat vizsgáljuk tovább biokémiai és genetikai módszerekkel.

2.) Genetikai és immunológiai vizsgálatokkal tovább jellemezzük az invazív Zaprionus indianus immunrendszerét és immun-védekező reakcióit (doi: 10.1159/000502646).

A veleszületett immunitás eddig ismeretlen, szűz területeinek a vizsgálata a vérsejt aktiválás és az immun-védekezési folyamatok új elemeit tárja fel, melyek kulcsszerepet játszanak magas specifitású, hatékony biotoxinok termelésében és a fertőzések sikeres leküzdésében.

1.      Ábra A sokmagvú óriás vérsejt elpusztítja a parazitoidot

2. Ábra A D. melanogaster és a D. ananassae immunválasza 

3. Ábra A CdtB::Aip56 toxin a parazitoidon

Közlemények:

Márkus R, Lerner Z, Honti V, Csordás G, Zsámboki J, Cinege G, Párducz Á, Lukacsovich T, Kurucz E, Andó I. Multinucleated giant hemocytes are effector cells in cell-mediated immune responses of Drosophila. J Innate Immun (2015) 7, 340-53. doi: 10.1159/000369618

Cinege G, Lerner Z, Magyar LB, Soós B, Tóth R, Kristó I, Vilmos P, Juhász G, Kovács AL, Hegedűs Z, Sensen CW, Kurucz É, Andó I. Cellular immune response involving multinucleated giant hemocytes with two-step genome amplification in the drosophilid Zaprionus indianus. J Innate Immun (2020) 25, 1-16. doi: 10.1159/000502646

Cinege G, Magyar LB, Kovács AL, Lerner Z, Juhász G, Lukacsovich D, Winterer J, Lukacsovich T, Hegedűs Z, Kurucz É, Hultmark D, Földy C, Andó I. Broad ultrastructural and transcriptomic changes underlie the multinucleated giant hemocyte mediated innate immune response against parasitoids. J Innate Immun (2022) 14(4), 335-354. doi: 10.1159/000520110

Hultmark D, Andó I. Hematopoietic plasticity mapped in Drosophila and other insects. Elife (2022) 3;11:e78906. doi: 10.7554/eLife.78906

Verster KI , Cinege G, Lipinszki Z, Magyar LB, Kurucz É, Tarnopol RL, Ábrahám E , Darula Z, Karageorgi M, Tamsil JA, Akalu SM, Andó I, Whiteman NK. Evolution of insect innate immunity through domestication of bacterial toxins. PNAS (2023) 120(16), e2218334120.