HUN-REN Szegedi Biológiai Kutatóközpont 
2026. aug. 27. | Hírek
A makrofágok működését a szöveti mikrokörnyezetben jelen lévő különböző molekulák együttesen alakítják. A HUN-REN Szegedi Biológiai Kutatóközpont munkatársai azt vizsgálták, hogyan reagálnak ezek a rendkívül plasztikus immunsejtek két, hagyományosan ellentétes hatású citokin, az IFNγ és az IL-4 egyidejű jelenlétére. Eredményeik azt mutatják, hogy a két jel nem egyszerűen kioltja egymás hatását, hanem összehangolt epigenetikai és transzkripciós szabályozás révén sajátos, köztes makrofág-aktivációs programot hoz létre, amelynek része egyes géncsoportok fokozott kifejeződése. Az azonosított mechanizmusok hozzájárulnak annak megértéséhez, hogyan alkalmazkodnak a makrofágok a gyulladásos és daganatos állapotokra jellemző összetett mikrokörnyezethez. Hosszabb távon e folyamatok feltárása új terápiás megközelítések és célpontok azonosítását támogathatja olyan kórállapotokban, amelyekben az IL-4- és IFNγ-jelátvitel egyaránt alakítja az immunológiai környezetet.
A HUN-REN Szegedi Biológiai Kutatóközpont Genetikai Intézetében, Czimmerer Zsolt vezetésével működő Makrofág Polarizáció Kutatócsoport hazai és nemzetközi partnerekkel együttműködésben új mechanizmust azonosított, amely segít megérteni, hogyan reagálnak a makrofágok az egyidejűleg jelen lévő, azonban egymással ellentétes immunológiai jelekre. A projektben a HUN-REN Szegedi Biológiai Kutatóközpont és a Debreceni Egyetem kutatócsoportjai, valamint négy amerikai intézmény – a Johns Hopkins All Children’s Hospital, a University of South Florida, a Stanford University és az Icahn School of Medicine at Mount Sinai – munkatársai vettek részt.
A tanulmány középpontjában álló makrofágok. Felvétel: Operetta CLS High-Content Analysis System, 40×-es objektív. Készítette: Migh Ede.
A tudományos közlemény a nukleinsav-biológia, génszabályozás, kromatin- és epigenetikai kutatások területén nemzetközileg elismert Nucleic Acids Research folyóiratban jelent meg; a kutatás megvalósításában és a közlemény elkészítésében Varga Zsófia és Poscher Anna kiemelkedő szerepet vállaltak.
A makrofágok rendkívül alkalmazkodóképes immunsejtek, amelyek működését a környezetükben jelenlévő szignálmolekulák határozzák meg. A kutatás arra kereste a választ, mi történik akkor, amikor a sejteket egyidejűleg két, hagyományosan ellentétes hatású citokin, az IFNγ és az IL-4 éri. A makrofágok ilyenkor nem kizárólag az egyik jelre jellemző állapotba kerülnek, hanem egy sajátos, köztes aktivációs programot alakítanak ki. Ennek során bizonyos géncsoportok kifejeződése jelentősen felerősödik a két citokin együttes jelenlétében.
A transzkriptomikai, epigenomikai és CRISPR-alapú vizsgálatok feltárták, hogy e válasz kialakulásához a STAT1 és STAT6 transzkripciós faktorok összehangolt működése, a szabályozó régiók fokozott hiszton-acetilációja, valamint a BRD4 kofaktor jelenléte is szükséges. Az eredmények arra utalnak, hogy az egyik citokin által elindított epigenetikai változások – köztük a kromatin hozzáférhetőségének növekedése – elősegíthetik, hogy a másik, látszólag ellentétes jel által aktivált transzkripciós faktor is ugyanazon szabályozó DNS-régiókhoz kapcsolódjon, ezáltal lehetővé téve bizonyos gének összehangolt, felerősített aktiválását.
A környezeti jelek epigenetikai hatása a génműködésre. A kórokozók, citokinek, növekedési faktorok, metabolitok és tápanyagok által közvetített környezeti ingerek a kromatin szerkezetének és a szabályozó DNS-régiók hozzáférhetőségének módosításán keresztül alakítják a génátírást. A makrofágokra jellemző vonalmeghatározó, valamint a külső szignálok hatására aktiválódó transzkripciós faktorok az enhanszer- és promóterrégiókhoz kapcsolódva, a hiszton-acetilációval együtt fokozhatják az mRNS-termelést. Készült a BioRender.com segítségével.
A kutatók egy további fontos szabályozó tényezőt, az IFNγ hatására aktiválódó IRF1 transzkripciós faktort is azonosítottak. Az IRF1 a köztes makrofág-aktivációs program génjeinek jelentős részéhez nélkülözhetetlen, és aktivitása IL-4 jelenlétében is fennmarad.
Az azonosított kölcsönhatások in vivo jelentőségét mutatja, hogy emlődaganatos egérmodell egysejt-RNS-szekvenálási adatainak elemzése során olyan daganatasszociált makrofág populációt is azonosítottak, amelyben a STAT1- és STAT6-jelátvitel egyaránt aktív volt, és az újonnan feltárt génprogram jellegzetességeit hordozta.
A kutatás fontos lépés annak megértésében, hogyan viselkednek a plasztikus immunsejtek – például a makrofágok – a különböző kóros állapotokra jellemző, összetett molekuláris mikrokörnyezetben. Az eredmények azt mutatják, hogy az immunsejtek válaszait komplex epigenetikai és transzkripciós szabályozási folyamatok formálják. E folyamatok részletesebb megismerése a jövőben hozzájárulhat új terápiás megközelítések és célpontok azonosításához olyan kórállapotokban, amelyekben az IL-4- és IFNγ citokinek egyaránt alakítják az immunológiai mikrokörnyezetet, például egyes súlyos asztmás állapotokban és különböző daganatokban.
Grafikus összefoglaló: IL-4–IFNγ szinergizmus: epigenetikai együttműködés a makrofágok génszabályozásában. Készült a BioRender.com segítségével (Poscher, A. (2026) https://BioRender.com/v3xco6t).