Immunológiai Témacsoport

Kutatás

Az immunrendszer feladata, hogy megvédje szervezetünket a parazitákkal, patogénekkel és egyéb káros hatásokkal szemben. Az ecetmuslica (Drosophila melanogaster) mintegy 60 éve szolgál modellszervezetként az immunitás és a vérsejt differenciálódás tanulmányozásához. Bár jelenlegi tudásunk szerint az ecetmuslica nem rendelkezik adaptív immunitással, immunsejtjei (hemocitái) az emlősök mieloid sejteihez hasonló feladatokat (fagocitózis, tokképzés és koaguláció) látnak el. A hemociták differenciálódását evolúciósan konzervált jelátviteli útvonalak, transzkripciós- és epigenetikai faktorok szabályozzák. A gerincesek vérsejtjeihez hasonlóan a hemociták is több hullámban, térben elhatárolt vérsejtképző kompartmentumokban differenciálódnak. Ezen hasonlóságok teszik az ecetmuslicát kiváló modellszervezetté ahhoz, hogy az őssejtek állapotának hematopoietikus niche-ben történő szabályozását, illetve a szabályozás sérülése nyomán bekövetkező tumorképződést tanulmányozzuk.

1. Az ecetmuslica vérsejtjeinek transzdifferenciálódása

A transzdifferenciálódás folyamata során egy már differenciálódott sejt alakul át egy másik funkcionális sejttípussá. A folyamat nem igényel őssejteket, illetve dedikált prekurzorokat. Korábbi in vivo sejtvonaljelölés alkalmazásával végzett kísérleteink rávilágítottak, hogy az ecetmuslica lárvájának fagocitáló plazmatocitái immunindukció hatására tokképző lamellocitákká képesek alakulni. Ezen konverzió során a plazmatociták drasztikus morfológiai- és génkifejeződési változáson esnek át. A transzdifferenciálódás szabályozásának tanulmányozására ex vivo vérsejt tenyésztő és differenciálódási módszert állítottunk be. A módszer segítségével lehetővé vált a vérsejtek differenciálódásának részletes és nagy áteresztő képességű videó-mikroszkópiás morfológiai vizsgálata. A vérsejtek differenciálódásáról készült felvételeket gépi tanulás segítségével elemezzük. A vizsgálat célja, hogy a vérsejtek morfológiai és transzkriptomikai adatainak összevetésével pontosabb ismereteket szerezzünk a transzdifferenciálódás folyamatáról.

2. A vérsejt előalakok fenntartásának szabályozása

Kísérleteink során olyan faktorokat azonosítottunk, melyek fontos szerepet játszanak a központi nyirokszerv vérsejtképző őssejt niche-ének fenntartásában, illetve differenciálódó vérsejtek sorsának kialakításában. Ezek egyike, a Headcase fehérje - a humán HECA tumorszuppresszor Drosophila homológja, mely a Hedgehog, a Decapentaplegic és a JAK/STAT jelátviteli útvonalak szabályozásán keresztül fejti ki vérsejt előalak fenntartó hatását. További vizsgálataink a fehérje funkcionális doménjeinek, valamint együttműködő partnereinek megismerésére irányulnak. Célunk, hogy a vérsejtek differenciálódását irányító komplex szabályozási hálózat működését felderítsük, valamint feltárjuk a Drosophila és az emlősök vérsejtképző niche-inek működési és szabályozási hasonlóságait.

3. Új terápiás szerek a leukémia kezelésében

A leukémiák minden életkorban előfordulnak; fiatal korban a rákos megbetegedések mintegy felét jelentik. A betegség oka a vérképző sejtek felszaporodása és rákos transzformációja. A kezelés eddiginél hatékonyabb módjainak kifejlesztése érdekében fontos, hogy megismerjük a leukémia genetikai okait, kialakulási mechanizmusait, valamint új gyógyszerjelölteket azonosítsunk. Az ecetmuslica modell, valamint humán sejtvonalak felhasználásával repurposing típusú gyógyszer hatóanyag szűrővizsgálatokat végzünk, illetve felderítjük a lehetséges új gyógyszerek molekuláris hatásmechanizmusát. 

Referenciák:

Kúthy-Sutus, E., Kharrat, B., Gábor, E., Csordás, G., Sinka, R., Honti, V. 2022. A Novel Method for Primary Blood Cell Culturing and Selection in Drosophila melanogaster. Cells. 12,24. https://doi.org/10.3390/cells12010024

Kharrat, B., Csordás, G., Honti, V. 2022. Peeling Back the Layers of Lymph Gland Structure and Regulation. Int J Mol Sci. 23, 7767. https://doi.org/10.3390/ijms23147767

Szkalisity, Á., Piccinini, F., Beleon, A., Balassa, T., Varga, I. G., Migh, E., Molnár, C., Paavolainen, L., Timonen, S., Banerjee, I., Ikonen, E., Yamauchi, Y., Andó, I., Peltonen, J., Pietiäinen, V., Honti, V., Horváth, P. 2021. Regression plane concept for analysing continuous cellular processes with machine learning. Nat Commun. 12, 2532. https://doi.org/10.1038/s41467-021-22866-x

Balog J. Á., Honti V., Kurucz, É., Kari, B., Puskás, L. G., Andó, I., Szebeni, G. J. 2021. Immunoprofiling of Drosophila Hemocytes by Single-cell Mass Cytometry. Genomics Proteomics Bioinformatics. 19, 243-252. https://doi.org/10.1016/j.gpb.2020.06.022

Csordás, G., Gábor, E., Honti, V., 2020. There and back again: The mechanisms of differentiation and transdifferentiation in Drosophila blood cells. Dev. Biol. 469, 135-143. https://doi.org/10.1016/j.ydbio.2020.10.006

Varga, G.I.B., Csordás, G., Cinege, G., Jankovics, F., Sinka, R., Kurucz, É., Andó, I., Honti, V., 2019. Headcase is a Repressor of Lamellocyte Fate in Drosophila melanogaster. Genes 10. https://doi.org/10.3390/genes10030173

Honti, V., Csordás, G., Kurucz, É., Márkus, R., Andó, I., 2014. The cell-mediated immunity of Drosophila melanogaster: hemocyte lineages, immune compartments, microanatomy and regulation. Dev. Comp. Immunol. 42, 47–56. https://doi.org/10.1016/j.dci.2013.06.005

Honti, V., Csordás, G., Márkus, R., Kurucz, E., Jankovics, F., Andó, I., 2010. Cell lineage tracing reveals the plasticity of the hemocyte lineages and of the hematopoietic compartments in Drosophila melanogaster. Mol. Immunol. 47, 1997–2004. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2010.04.017

Honti, V., Kurucz, É., Csordás, G., Laurinyecz, B., Márkus, R., Andó, I., 2009. In vivo detection of lamellocytes in Drosophila melanogaster. Immunol. Lett. 126, 83–84. https://doi.org/10.1016/j.imlet.2009.08.004