Opioid Receptor Csoport

Kutatás

A G fehérjékhez kapcsolt receptorok (GPCR), amelyeket hét transzmembrán régiót, azaz hidrofób aminosavakban dús helikális oligopeptid szakaszokat tartalmazó receptornak (heptahelikális vagy 7TMR) is neveznek, a sejtfelszíni receptor fehérjék legnagyobb családját képviselik, ezek az intramembrán ligandkötő proteinek intenzív gyógyszer felfedezési és fejlesztési kutatások célpontjai. A humán genomban mintegy 800 GPCR-t kódoló gént találhatunk, ezek némelyikének funkciója, illetve endogén aktiváló ligandja még nem ismert. A forgalomban lévő gyógyszerek 33% 7TM receptorokkal kölcsönható vegyület, 18%-a ioncsatornákkal reagáló molekulákat hordoz, míg mintegy 16%-a sejtmagi receptorok hatóanyagait tartalmazza. Mindezek miatt a G-fehérje kapcsolt receptorokon ható gyógyszerek kutatásfejlesztése továbbra is perspektivikus tudományos feladat. A csoport főként az ópioid és a kannabinoid receptorok  alapműködéseinek, regulációjának és jelátviteli folyamatainak kísérletes tanulmányozásával foglalkozik. A narkotikumok és egyéb pszichoaktív hatóanyagok kutatása a velük való lehetséges visszaélések miatt szaktudományos és társadalmi szempontból is indokolt, egyben aktuális feladat. Egyes nyugati országokban jelentősen megnövekedett az ópiátok fogyasztása ami sok esetben véletlen vagy szándékos toxicitáshoz, illetve fatális túladagolásokhoz vezet.  Egyes kannabinoidok gyógyszerként történő használatát (’medical cannabis’) fokozott figyelem, tudományos és társadalmi viták és gyanakvás kíséri. A morfin-típusú, vagy mű-opioid receptorokon keresztül ható ópiátok, pl. morfin, oxikodon, hidrokodon és fentanil jelenleg a leghatékonyabb fájdalomcsillapító gyógyszerek, amelyeket főleg az onkológia, a szülészet és a traumatológia területén hasznosítanak.  Ugyanezek a gyógyszermolekulák indították el a 21. század ópiát krízisét is, aminek jellegzetessége a receptre felírt ópiát tartalmú gyógyszerek vezető szerepe az utcai drogokkal, pl. a heroinnal szemben.  A különösen nagynak mutatkozó halandóság visszafordításának, valamint a célzott és hatékony fájdalom terápia  orvosbiológiai és társadalmi igénye miatt továbbra is fontosak az ópiátokkal és receptoraikkal kapcsolatos kutatások.  Lényeges  szempont lehet a kedvező farmakológiai (analgetikus) és a káros mellékhatások (hozzászokás, függőség, konstipáció, légzés-depresszió miatti mortalitás) szétválasztásának megoldása a sejtfelszíni receptorok és a transzmembrán jelátviteli útvonalak jobb megismerése révén.  Az opioid receptor csoport elsősorban in vitro biokémiai (radioligand kötési és G-protein aktivációs) és in silico ligand dokkolási módszerekkel kutatja a receptor ligand kölcsönhatásokat és a transzmembrán jelátvitel egyes folyamatait.  Az elmúlt években a munkacsoport részt vett változatos kémiai szerkezetű multitarget molekulák tervezésében, kutatásában és fejlesztésében, beleértve számos szintetikus hibrid neuropeptidet is. Érdeklődésük középpontjában elsősorban bifunkcionális ligandok kutatásfejlesztése és biokémiai hátterű jellemezése áll. Hazai partnereik mellett főleg lengyel és olasz kutatókkal működnek együtt.

Kutatásaik kulcsszavai:   Pszichoaktív hatóanyagok, narkotikumok, máknövény alkaloidák, ópiátok, morfin, fentanil, természetes ópioid peptidek, endorfin, enkefalinok, kender, fű, marihuána, THC, kannabisz, fitokannabinoidok, endokannabinoidok, fehérjekémia, opioid és kannabinoid receptorok, jelátvitel, G-fehérjék, ligand-receptor kölcsönhatás, radiojelzett ligandok, receptor kötési teszt,  receptor-receptor  kölcsönhatások, dimer és oligomer receptor proteinek, kábítószerek hatásmechanizmusai, tolerancia, dependencia, addikció, szerkezet-hatás összefüggések, molekulamodellezés, ligand dokkoltatás, bifunkciós ligandok, hibrid neuropeptidek, agonisták, antagonisták, izotermális titrációs kalorimetria.

Schematic view of highly conserved heptahelical structural features in the GPCR superfamily

3D model for the MOP receptor (left). Binding pocket and receptor surfaces of the MOP receptor (right)

Válogatott közlemények

1) Szűcs, Edina ; Marton, János ; Szabó, Zoltán ; Hosztafi, Sándor ; Kékesi, Gabriella ; Tuboly, Gábor ; Bánki, László ; Horváth, Gyöngyi ; Szabó, Pál T. ; Tömböly, Csaba ; Benyhe, Sándor et al.
Synthesis, biochemical, pharmacological characterization and in silico profile modelling of highly potent opioid orvinol and thevinol derivatives
EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY 191 Paper: 112145 , 15 p. (2020)

2) Szűcs, Edina ; Stefanucci, Azzurra ✉ ; Dimmito, Marilisa Pia ; Zádor, Ferenc ; Pieretti, Stefano ; Zengin, Gokhan ; Vécsei, László ; Benyhe, Sándor ; Nalli, Marianna ; Mollica, Adriano
Discovery of Kynurenines Containing Oligopeptides as Potent Opioid Receptor Agonists.
BIOMOLECULES 10 : 2 Paper: 284 , 18 p. (2020)

3) Zádor, F. ; Mohammadzadeh, A. ; Balogh, M. ; Zádori, Z.S. ; Király, K. ; Barsi, S. ; Galambos, A.R. ; László, S.B. ; Hutka, B. ; Váradi, A. ; Benyhe, S. et al.
Comparisons of in Vivo and in Vitro Opioid Effects of Newly Synthesized 14-Methoxycodeine-6-O-sulfate and Codeine-6-O-sulfate
MOLECULES 25 : 6 Paper: 1370 , 22 p. (2020)

4) Kudla, Lucja ; Bugno, Ryszard ; Skupio, Urszula ; Wiktorowska, Lucja ; Solecki, Wojciech ; Wojtas, Adam ; Golembiowska, Krystyna ; Zador, Ferenc ; Benyhe, Sandor ; Buda, Szymon et al.
Functional characterization of a novel opioid, PZM21, and its effects on the behavioural responses to morphine
BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY 176 : 23 pp. 4434-4445. , 12 p. (2019)

5) Erdei, AI ; Borbely, A ; Magyar, A ; Taricska, N ; Perczel, A ; Zsiros, O ; Garab, G ; Szucs, E ; Otvos, F ; Zador, F ; Benyhe, S et al.
Biochemical and pharmacological characterization of three opioid-nociceptin hybrid peptide ligands reveals substantially differing modes of their actions.
PEPTIDES 99 pp. 205-216. , 12 p. (2018)

6) Mollica, A ; Pelliccia, S ; Famiglini, V ; Stefanucci, A ; Macedonio, G ; Chiavaroli, A ; Orlando, G ; Brunetti, L ; Ferrante, C ; Pieretti, S ; Benyhe, S et al.
Exploring the first Rimonabant analog-opioid peptide hybrid compound, as bivalent ligand for CB1 and opioid receptors.
JOURNAL OF ENZYME INHIBITION AND MEDICINAL CHEMISTRY 32 : 1 pp. 444-451. , 8 p. (2017)

7) Stefanucci, A ; Carotenuto, A ; Macedonio, G ; Novellino, E ; Pieretti, S ; Marzoli, F ; Szucs, E ; Erdei, AI ; Zador, F ; Benyhe, S et al.
Cyclic Biphalin Analogues Incorporating a Xylene Bridge: Synthesis, Characterization, and Biological Profile
ACS MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS 8 : 8 pp. 858-863. , 6 p. (2017)

8) Kleczkowska, P ; Hermans, E ; Kosson, P ; Kowalczyk, A ; Lesniak, A ; Pawlik, K ; Bojnik, E; Benyhe, S ; Nowicka, B ; Bujalska-Zadrozny, M ; Benyhe, S et al.
Antinociceptive effect induced by a combination of opioid and neurotensin moieties vs. their hybrid peptide [Ile(9)]PK20 in an acute pain treatment in rodents
BRAIN RESEARCH 1648 pp. 172-180. , 9 p. (2016)

9) Kowalczyk, A ; Kleczkowska, P ; Rękawek, M ; Kulik, K ; Lesniak, A ; Erdei, A ; Borics, A ; Martin, C ; Pawlik, K ; Lipkowski, AW; Benyhe, S et al.
Biological evaluation and molecular docking studies of AA3052, a compound containing a μ-selective opioid peptide agonist DALDA and d-Phe-Phe-d-Phe-Leu-Leu-NH2, a substance P analogue
EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES 93 pp. 11-20. , 10 p. (2016)

10) Benyhe, S ; Zador, F ; Otvos, F
Biochemistry of opioid (morphine) receptors: binding, structure and molecular modelling
ACTA BIOLOGICA SZEGEDIENSIS 59 : Suppl 1 pp. 17-37. , 21 p. (2015)

11) Mollica, A ; Costante, R ; Novellino, E ; Stefanucci, A ; Pieretti, S ; Zador, F ; Samavati, R ; Borsodi, A ; Benyhe, S ; Vetter, I et al.
Design, Synthesis and Biological Evaluation of Two Opioid Agonist and Ca 2.2 Blocker Multitarget Ligands.
CHEMICAL BIOLOGY & DRUG DESIGN 86 : 2 pp. 156-162. , 7 p. (2015)

12) Zádor, F  ; Lénárt, N ; Csibrány, B ; Sántha, M ; Molnár, M ; Tuka, B ; Samavati, R ; Klivényi, P ; Vécsei, L ; Marton, A ; Benyhe, S et al.
Low dosage of rimonabant leads to anxiolytic-like behavior via inhibiting expression levels and G-protein activity of kappa opioid receptors in a cannabinoid receptor independent manner.
NEUROPHARMACOLOGY 89 pp. 298-307. , 10 p. (2015)